Opinión del experto: ¿Son iguales todas las Mesalazinas?
Dr. Jorge Luis De León Rendón
Coordinador de la Clínica de Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Servicio de Coloproctología
Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga"
La CUCI es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta el colon y el recto
Se caracteriza por la presencia de úlceras y lesiones en la mucosa del colon.
El tratamiento de la CUCI se enfoca en el control de la inflamación y la reducción de los síntomas, con el objetivo de lograr la remisión clínica y endoscópica.
La mesalazina es un fármaco que se utiliza ampliamente en el tratamiento de la CUCI y se presenta en diferentes formas:
Orales y tópicas (tabletas, cápsulas, supositorios y enemas)
Cada una de estas formas tiene características específicas en cuanto a su liberación y absorción en el tracto gastrointestinal.
La administración de mesalazina al colon depende del vaciamiento gástrico, del tránsito del intestino delgado, del pH intraluminal y del recubrimiento que contenga la mesalazina.1 La ingestión oral de mesalazina conduce a una rápida absorción en el tracto gastrointestinal proximal (estómago e intestino delgado) y a la posterior acetilación y excreción en orina y heces.2 Dado que los efectos farmacológicos de la mesalazina se basan en el contacto tópico con la mucosa colónica en la CUCI, la entrega eficiente de mesalazina al colon requiere la prevención de su absorción en el tracto gastrointestinal proximal.
Formulaciones
Actualmente, existen varias formulaciones diferentes de 5-ASA, que se pueden diferenciar en función de su forma de retrasar la liberación de mesalazina hasta llegar al colon.3-5 Dado que existe un gradiente de pH ascendente desde el tracto intestinal proximal al distal (pH bajo en el estómago y en el intestino delgado superior; pH más alto en el intestino delgado distal y en el colon), algunos sistemas de administración tienen un recubrimiento entérico que se disuelve cuando el pH sube por encima de un cierto umbral.3 La resina Eudragit® S (Evonik; utilizada en Asacol y Lialda/Mezavant) es un polímero sensible al pH que se desintegra a un pH >7, permitiendo que el medicamento se libere en el íleon terminal o en el ciego.
En contraste, la resina Eudragit® L (utilizada en Claversal, Salofalk y Apriso) se descompone a un pH≥6, liberando así el medicamento activo a lo largo del yeyuno, íleon terminal y colon.1 Las cápsulas de Lialda/Mezavant contienen matrices lipofílicas e hidrofílicas adicionales del sistema Multi Matrix (MMX) dentro de la cápsula de Eudragit S, con el objetivo de permitir una difusión más lenta del medicamento a través del colon.6
Las diversas tecnologías de administración utilizadas por las formulaciones de mesalazina tienen una relación directa con su farmacocinética.
El perfil de liberación del fármaco de la mesalazina MMX ha sido comparado con la formulación dependiente del pH Asacol® utilizando etiquetado radiactivo. Las tabletas de mesalazina MMX comenzaron a desintegrarse antes que Asacol®, en un promedio de 4.8 h comparado con 6.2 h respectivamente. La desintegración completa ocurrió a las 17.4 h para la mesalazina MMX en comparación con las 7.3 h para Asacol®, lo que implica una liberación más prolongada de 5-ASA con mesalazina MMX. Esto permite una distribución lenta y controlada a lo largo de todo el colon.
En contraste, Asacol® liberó el medicamento activo más rápidamente, predominantemente en el colon derecho. En consecuencia, la distribución de la enfermedad puede ser un factor importante a considerar en la selección de agentes de mesalazina.2
La mesalazina de liberación inmediata se absorbe rápidamente en el intestino delgado y tiene una biodisponibilidad del 20-30%. La mesalazina de liberación prolongada se absorbe más lentamente y tiene una biodisponibilidad del 10-20%. Las cápsulas de liberación retardada tienen una biodisponibilidad del 20-25%. La mesalazina oral es efectiva en el tratamiento de la CUCI leve a moderada, y ha demostrado su eficacia en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con CUCI leve a moderada.5, 7-9
Todas las formulaciones de mesalazina oral aprobadas han demostrado inducir respuesta clínica y/o remisión en ensayos controlados aleatorizados. Se han informado tasas de respuesta clínica del 60 al 70% y tasas de remisión clínica del 40 al 70% en estos estudios durante 6 a 8 semanas. La curación endoscópica ocurre en el 30 al 80% de los pacientes tratados con mesalazina dentro de las 6 a 8 semanas. Meta-análisis de estos estudios de inducción concluyeron que la tasa promedio de remisión con mesalazina fue del 42%, en comparación con el 24% en pacientes tratados con placebo.
Hasta el momento, los distintos estudios cara a cara no han identificado diferencias clínicas significativas entre los diferentes mecanismos de liberación de mesalazinas disponibles en el mercado, sin embargo la evidencia nos muestra que para alcanzar la remisión es necesario llevar la mesalazina justo al sitio de la inflamación.2,10
Dosis óptima
No hubo diferencia entre el tipo de 5-ASA utilizado y la eficacia para lograr la remisión. Un meta-análisis determinó que el 58.7% de 647 pacientes que recibieron una dosis alta o estándar de 5-ASA no lograron la remisión, mientras que el 69,8% de 368 pacientes que recibieron una dosis baja de 5-ASA no lograron la remisión. Si bien hubo una diferencia significativa en las tasas de remisión en pacientes que recibieron una dosis alta versus una dosis baja de mesalazina (80% versus 68%, respectivamente), no hubo una diferencia significativa en la administración de dosis alta versus dosis baja de mesalazina (44% versus 48%, respectivamente).11 No está claro si las dosis más altas de mesalazina son superiores a las dosis más bajas en la inducción de la remisión.
Los datos de los ensayos clínicos aleatorizados de mesalazina sugirieron inicialmente que no había diferencia en las tasas de remisión globales entre los grupos de dosifiación.12-15
Sin embargo, un análisis post hoc reciente de las puntuaciones de síntomas de esos estudios concluyó que una dosis de 4.8 g por día produjo un tiempo más rápido para la resolución de los síntomas (19 vs. 29 días), y una mayor proporción de pacientes que tomaron la dosis más alta lograron la remisión dentro de los 14 días (43 vs. 30%).16 También se observó que la mesalazina en dosis más altas producía tasas significativamente mejores de curación de la mucosa en la semana 6 que la dosis más baja (80 vs. 68%).17 Las tasas de curación de la mucosa fueron significativamente más altas en pacientes con colitis izquierda con la dosis más alta de mesalazina; aunque hubo una tendencia hacia tasas de curación de la mucosa más altas en todos los pacientes con mesalazina en dosis más altas, no fue estadísticamente significativa.
Ventajas de esquemas de dosis altas
Parece que, a partir de los datos comparativos acumulativos sobre la dosificación de la mesalazina, 2.4 g es suficiente en muchos pacientes con enfermedad leve, pero 4.8 g puede acelerar el tiempo de remisión y proporcionar resultados superiores en algunos subgrupos.18 Dado que el riesgo de cáncer colorrectal (CRC) se ha asociado con la inflamación crónica a nivel intestinal, se esperaría que un agente antiinflamatorio como la mesalazina tuviera propiedades quimioprofilácticas.19
Los estudios in vitro de la mesalazina han reportado una reducción de la proliferación y un aumento de la apoptosis de las células cancerígenas en el contexto de CRC, y la activación de puntos de control del ciclo celular y procesos de reparación del ADN a través de las vías de señalización de beta-catenina y TGF-b1 [20,21]. Un metaanálisis de estudios observacionales encontró que el uso de 5-ASA se asoció con un menor riesgo de CRC (OR: 0.51; IC del 95%: 0.37-0.69) en un análisis de nueve estudios.22 El riesgo reducido se obtuvo con el uso regular y de al menos 1.2 g de mesalazina al día.
Mesalazina tópica y su rol en el tratamiento
La mesalazina en forma de supositorio se utiliza para el tratamiento de la CUCI distal, que afecta el recto. Los estudios clínicos han demostrado que los supositorios de mesalazina son efectivos para inducir la remisión en pacientes con CUCI distal. En un estudio controlado de mesalazina en forma de supositorio para el tratamiento de la CUCI distal, se encontró que el 63% de los pacientes tratados con mesalazina alcanzaron la remisión clínica, en comparación con el 29% de los pacientes tratados con placebo.6 La biodisponibilidad de la mesalazina en forma de supositorio varía según el tipo de formulación utilizada, y se ha informado que los supositorios de mesalazina tienen una biodisponibilidad del 10-30%.5, 23
Otro estudio comparativo de mesalazina en forma de supositorio versus enema en pacientes con CUCI distal encontró que los supositorios de mesalazina eran menos efectivos que los enemas de mesalazina en la inducción de la remisión.24
La mesalazina en forma de enema se utiliza para el tratamiento de la CUCI distal y extensa. La eficacia de la mesalazina en forma de enema para inducir la remisión en pacientes con CUCI ha sido demostrada en estudios clínicos. En un estudio controlado de mesalazina en forma de enema para la CUCI distal y extensa, se encontró que el 65% de los pacientes tratados con mesalazina alcanzó la remisión clínica, en comparación con el 40% de los pacientes tratados con placebo.25
La biodisponibilidad de la mesalazina en forma de enema también varía según el tipo de formulación utilizada, y se ha informado que los enemas de mesalazina tienen una biodisponibilidad del 50%.10
Los enemas de mesalazina son el tratamiento de primera línea para pacientes con colitis ulcerosa izquierda o proctosigmoiditis.
Un enema diario demostró remisión clínica, endoscópica e histológica en la mayoría de los pacientes que experimentaron colitis izquierda leve a moderada.26 También, se ha demostrado el efecto en la calidad de vida relacionada con la salud informada por el paciente en pacientes con CUCI activa que recibieron 1 g de 5-ASA durante 4 semanas en combinación con 5-ASA oral.
Las mejoría clínica y endoscópica ocurrieron en los primeros 15 días después de administrar el fármaco (78% y 67%, respectivamente), con mejores efectos observados en 4 a 6 semanas.27 Un análisis post hoc de dos estudios previamente publicados demostró el efecto temprano de este fármaco.28, 29 En el primer estudio, el 31,4% de los pacientes en el grupo de tratamiento informó no tener sangrado rectal vs el 5,5% en el grupo de placebo para el día 2 (P <0,0006). Para la semana 3, ambos estudios demostraron tasas significativamente más altas de remisión (48,6% y 57,9% en los grupos de tratamiento vs 9,6% y 18,2% en los grupos de placebo, respectivamente).23, 29
En conclusión:
La mesalazina es un fármaco efectivo en el tratamiento de la CUCI en sus diferentes formas de administración, y la elección de la formulación dependerá de la extensión y la localización de la enfermedad, así como de la preferencia del paciente. En términos de biodisponibilidad, la mesalazina oral tiene una biodisponibilidad variable dependiendo de la formulación utilizada, mientras que la mesalazina tópica tiene una biodisponibilidad más constante.
En términos de eficacia, los estudios comparativos sugieren que la mesalazina tópica es más eficaz que la oral en el tratamiento de la CUCI distal, y que los enemas de mesalazina son más eficaces que los supositorios de mesalazina en el tratamiento de la CUCI distal y extensa.24, 26
Respondiendo a la pregunta: ¿todas las mesalazinas son iguales?
La respuesta sería: no, todas las mesalazinas no son iguales, ya que existen diferentes formas de administración (oral, tópica) y diferentes formulaciones (liberación inmediata, prolongada, retardada) que tienen distintas biodisponibilidades y eficacias en el tratamiento de la CUCI.
La importancia de contar con diferentes presentaciones/formas farmacéuticas, radica en la posibilidad de adaptar el tratamiento a las características individuales de cada paciente, ya que la CUCI puede afectar distintas partes del colon y recto en diferentes grados de severidad.
Como se ha descrito, las formas tópicas de mesalazina, como los enemas y supositorios, son más efectivas en la CUCI distal, mientras que la mesalazina oral es más efectiva en la CUCI extensa. Además, las diferentes formulaciones permiten ajustar la dosis y la frecuencia de administración, mejorando la comodidad y la adherencia al tratamiento.
La disponibilidad de diferentes presentaciones y formulaciones de mesalazina permite un tratamiento más individualizado y efectivo de la CUCI, adaptándose a las características de cada paciente y mejorando la calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad.
|
Nombre genérico |
Sistema/ Forma de liberación |
Sitio de liberación |
Efectividad (%) |
Referencias |
|---|---|---|---|---|
|
Mesalazina |
Suspensión |
Recto, |
75-85% |
[1][2][3] |
|
Mesalazina |
Gránulos; |
Duodeno, |
60-80% |
[1][2][3] |
|
Mesalazina |
Gránulos; |
Yeyuno |
60-80% |
[1][2][3] |
|
Mesalazina |
Microgránulos |
Recto |
60-80% |
[1][2][3] |
|
Mesalazina |
Eudragit – L; pH≥ 6 |
Recto |
60-80% |
[1][2][3] |
|
Mesalazina |
Eudragit - S; pH |
Íleon y colon |
60-80% |
[1][2][3] |
|
Mesalazina |
MMX de |
Íleon terminal, |
60-70% |
[1][2][3] |
|
Mesalazina |
Supositorio; |
Recto |
60-80% |
[4][5] |
|
Mesalazina |
Suspensión |
Recto, |
75-85% (inducción |
[4][5] |
Etiquetas: Gastroenterología, Intestino, Casos Clínicos.
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